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有害化学物質に対する暴露指標と感受性要因に関する研究

シリーズ政策対応型調査・研究:「化学物質環境リスクに関する調査・研究」から

平野 靖史郎

ヒ素化合物の暴露指標

 有害物質の健康リスク評価を行うためには,まず対象とする有害物質の暴露量を可能な限り正確に把握する必要がある。暴露量の把握には,地域における有害物質濃度の測定値を用いる場合や,個人サンプラーなどを用いて対象者の暴露濃度を直接モニターする場合がある。前者は,簡便であるが代表値を用いているため,職業性の暴露も考えられる物質を対象とする場合や,生活習慣の違いにより暴露濃度がかなり大きく変化する場合などは正確な暴露量が把握できないばかりでなく,誤った結論を導く場合もある。後者は,個人の暴露量を直接反映してはいるが,コストがかかり,被験者に負担をかけるほか長期のモニタリングには適さない。これに対し,被験者の毛髪や尿などの生体サンプル中の有害物質,あるいはその代謝物を測定することにより対象とする有害物質の暴露量を推定する方法がある。これは,一種のバイオマーカーの測定でもあるが,定量した対象物質量は,環境中の濃度を測定する方法に比べてより個人の暴露状況を反映している。ここでは,ヒ素化合物を例にしての有害化学物質の暴露指標研究の取り組みについて説明する。

 ヒ素は海産物にも多く含まれているが,それらの多くはアルセノベタインと呼ばれるほとんど無毒のヒ素化合物である。一方,和歌山カレー事件で問題となった亜ヒ酸(3価の無機ヒ素)や,中国,インド,バングラディッシュや南米で環境汚染を起こし,途上国最大の環境問題の一つにもなっているヒ酸(5価の無機ヒ素)は,発癌も含む多臓器疾患を起こすことが知られている毒物である。生体内に吸収された3価や5価の無機ヒ素はメチル化され,主としてジメチルアルシン酸として体外に排泄される(図1)。モノメチルアルソン酸やジメチルアルシン酸など,メチル化された5価のヒ素は毒性が低く,メチル化は生体における解毒機構と考えられてきた。ところが,それらの中間体でもある3価のヒ素のメチル,あるいはジメチル体が非常に低濃度でDNA傷害などを起こすことから,最近では,メチル化は無機ヒ素の解毒というよりは,むしろ代謝活性化のプロセスと考えられ始めている。我々も,慢性ヒ素中毒症が多発している中国ヒ素汚染地区における尿や毛髪のサンプリングを実施し,ヒ素の形態分析を実施している。図2(A)は,汚染地区住民の尿中ヒ素を高速液体クロマトグラフを装着したプラズマ発光質量分析計を用いて分析した結果であるが,無機ヒ素の暴露指標であるジメチルアルシン酸が主たる尿中代謝物である。一方,図2(B)は,私自身の尿中ヒ素の分析結果であるが,全ヒ素濃度は汚染地区住民の値と大きく変わらないものの,尿中のヒ素は主として海産物由来と考えられる無毒のアルセノベタインであった。したがって,尿中のジメチルアルシン酸は,有害である無機ヒ素の暴露バイオマーカーとなる。しかし,生体内においてどの様にヒ素がメチル化されるか,また,3価のメチル化ヒ素がなぜヒ素の毒性の本態と考えられるほどの強い生体作用を持つかなど不明な点が多く,基礎的研究も含め,ヒ素の代謝物に関して精力的に仕事を進めているところである。

図解
図1 ヒトや齧歯類におけるヒ素の代謝
グラフ
図2 ヒ素汚染地区住民(A)と非汚染地区の日本人(B)における尿中ヒ素の排泄パターン

遺伝的感受性要因

 有害化学物質に対する感受性の違いは,健康リスク評価を行う上で重要,かつ難解な問題である。例えば,同じ環境に居住していても,花粉症などのアレルギーやシックハウス症候群などに罹患する集団としない集団が存在する。感受性要因には年齢,性差,既往歴なども考え得るが,遺伝的に支配されているものも知られている。2001年2月,国際共同チームと米国セレラ社がそれぞれヒト全ゲノム解読結果を同時発表したことは記憶に新しい。その後ポストゲノム研究の一環として最も注目を浴びてきたライフサイエンスにおける研究テーマの一つが,遺伝子における1カ所の塩基配列の違いを調べる一塩基多型解析(SNP解析とも呼ばれる)である。SNP解析結果は,テーラーメイド治療にも使えることから,SNP解析は世界中の研究機関が特許の取得に奔走している分野ではあるが,有害化学物質に対する各人の感受性もこの一塩基多型に由来しているものがあるのではないかと考えられる。化学物質環境リスク研究センターでは,SNP解析装置を導入し,いくつかの薬物代謝酵素のSNPを調べることによりヒト遺伝子に存在する遺伝的化学物質感受性要因を明らかにしようと試みている。図3には,SNPの検出方法と共に,アルデヒドジヒドロゲナーゼ2という酵素における活性中心の一塩基多型解析の一例を示した。血液型と同じことであるが,遺伝子は父と母それぞれから一個ずつもらっているので,通常一組の対立遺伝子として存在する。図3において,一塩基多型が存在する場所の塩基が,両者ともC,それぞれCとT,両者ともTの3例を示した。Cが正常に働く酵素の蛋白をコードした塩基配列であり,Tが酵素活性を示さない配列である(ここでは相補的塩基を示した)。ちなみに私自身はC/T型であり,父親か母親の一方からアルデヒドを代謝しにくい遺伝的体質を受け継いでいることになる。前述のヒ素の代謝に関する酵素の一塩基多型も存在しうると考えているが,様々な有害化学物質に対してどの様な遺伝的感受性要因が存在しうるのかについて,これからさらに研究を進めていく必要がある。

(ひらの せいしろう,化学物質環境リスク研究センター総合研究官)

結果のグラフ
図3 アルデヒドデヒドロゲナーゼ2の一塩基多型解析

執筆者プロフィール

環境健康研究領域と化学物質環境リスク研究センターの両者に籍を置いているが,PM2.5・DEP研究プロジェクトにも関与している。研究居室での態度は軟弱であるが,ラボの中では怖い研究者であると信じている。千葉大学連携大学院の教授や自治医科大学の非常勤講師などを兼任し教鞭も執っているが,自分の過去を振り返ると授業中寝ている学生も叱ることができなく,教壇でも軟弱化している。