研究者に聞く

古濱：QSARとは、化学物質の構造や物理化学定数と生物学的活性（毒性）の定量的な相関関係をいいます。簡単に言えば、化学物質の構造を手がかりにして有害性（毒性値）などを定量的に算出する仕組みのことです。

　すでに実施された化学物質の影響試験のデータを使って相関関係を明らかにすれば、構造から化学物質の有害性を予測する構造活性相関モデルを作成することができます。すべての化学物質について試験をすることはできなくても、このモデルを使うことでおおよその毒性値を予測することができます。

白石：構造活性相関は、生物試験を行わずに毒性の評価ができるので、実験用の生物を使わずにすみます。多くの化学物質について、その毒性を安価で短期間に評価できるというメリットがあるのです。

　OECDでも、2002年からQSAR専門家グループができ、ワークショップが行われるなど取り組みが始まりました。また、QSARを世界中で使うにあたって、みんなが納得できるような基準やルール作りをしようとQSARを化学物質の管理に利用するための原則が合意されました。今では多くの国でQSARが活用されています。海外で開発されている生態毒性QSARシステムとしては、米国環境保護庁（USEPA）のECOSARなどがあります（「研究をめぐって」参照）。

白石：はい。環境リスク研究センターでは、化学物質の生態評価の試験結果を活用した毒性予測QSARの研究に取り組んでいます。生態毒性予測システムKATE（ケイト：KAshinhou Tool for Ecotoxicity）の開発は、環境省の請負業務として2004年度から実施しています。

古濱：化学物質の部分構造から魚類やミジンコの急性毒性を予測するシステムです（図1）。毒性値は、化学物質を生物に曝露し、生物の半数に影響を及ぼす化学物質の濃度によって決めます。この濃度が低いほど、少量で生物に影響を与えることになります。つまりその化学物質は、毒性が高いということです。逆にこの濃度が高いと、毒性が低いということになります。実際のKATEのシステムでは、化学物質の構造情報を入力すると、魚類やミジンコの毒性値が表示されます。KATEの利用者は、化学物質の構造を指定することで、予測毒性値を知ることができるのです。

白石：化学物質の構造がわからなくても、物質の名前やCAS番号（化学物質を特定するための番号）でも構造を指定できます。それに、構造図の作成ソフトでも構造を入力することが可能です（図2）。

古濱：KATEで得られた予測毒性値は、「部分構造で規定した範囲（図3）」と「QSAR式のグラフ（図4）の横軸である記述子（毒性を説明するための変数）の範囲」によって信頼できるかどうかを判定します。予測する化学物質の持つ部分構造が適用範囲に含まれるかどうか、構造から導き出される記述子が有効範囲を超えているかいないかで毒性の予測を判断します。それが予測の精度を保証する指標となります。さらに、予測の精度を高めるための研究（「Summary」参照）を進めています。

白石：化学物質の構造と毒性には一定の関係があるということが前提です。化学物質を扱っていると、この構造をもつ化学物質にはこの程度の毒性があるという直感がはたらくのです。そんな経験的な「類似の構造物を持つ化学物質は類似の生物学的な作用が生じる」という知識をもとに構造活性相関がつくられました。

白石：化学物質が生物の体に吸収されて、生体内の生理活性を引き起こす標的部位に運ばれ、その部位と化学反応することにより毒性が生じます。つまり、化学物質の生物に対する毒性は、化学物質と生体内の標的部位が化学反応をおこした結果と考えられています。 　化学物質は細胞膜を透過して、標的部位に達しますが、細胞膜は脂質に富んでいるので、油に溶けやすい物質は、他の物質に比べて速く、多量に細胞膜を透過します。それから、標的部位と化学物質との反応は、分子のもつ立体構造や電子的な特性に依存する場合が多いのです。そこで、同じ立体構造や電子的な特性をもつ化学物質は、同じ場所で同じような化学反応を引き起こすと仮定されています。

古濱：はい。そこで、化学物質の油脂への溶けやすさを示すlogPOW（オクタノール/水分配係数の常用対数）という値を、化学物質が生体内の標的部位まで輸送されやすいかどうかのパラメータとして使います。つまり、このlogPOWと生態毒性の間には相関があり、毒性を予測することができるというわけです。

　毒性予測をするときは、まず部分構造の特徴によって生態毒性の強さの程度を分類し、さらにlogPOWを加えて、より精度の高い生態毒性の予測をします。ただし、化学物質には、生体物質であるタンパク質と反応しやすいものがあります。タンパク質と反応しやすい化学物質は、生態毒性が強い可能性が高いので、logPOWだけで毒性を説明することはむずかしくなります。

白石：藻類については、環境省が測定した生態毒性試験データがありますが、魚類やミジンコとは異なった毒性の傾向があるので、KATEでの公開へ向けてQSARを整備しています。また、現在公開しているKATEでは、急性毒性を予測するのみですが、さらに慢性毒性試験の結果を用いた毒性予測についても公開できるように検討しています。

白石：何もないところからシステムを作り始めましたから、苦労しました。はじめは市販されている海外のソフトを活用していました。パソコンにプログラムをインストールして使うスタンドアロン版を無料で配布することになり、大分大学の吉岡義正先生が開発した化学物質の構造を解析するプログラム（FITS）を利用させていただき、KATE on PASを開発しました（コラム参照）。以来、KATEは大分大学と共同で開発を進めています。今では、Web版のKATE on NETも公開しています。

古濱：私は理論化学、特に原子や化学結合を扱った量子化学計算が専門で、生物の実験をした経験がほとんどありません。そのため、代謝や生物毒性のイメージがわきにくくて…。生体の中の化学物質の挙動などを考えるのも難しいですね。

　でも、QSARを用いた生態毒性の予測には量子化学計算で得られた結果を使用できるので、理論化学の役割は広がっています。薬学の教科書にはQSARの記載が昔からありましたが、最近は量子化学計算が中心の理論・計算化学の教科書にもQSARの項目が新たに追加されています。

白石：QSARは世界中で注目されています。QSARを使えば、生態毒性を調べるための生物実験を減らすことができますし、化学物質の詳細な調査が必要かどうかを判断することもできますからね。その情報をもとに化学物質の適切な取り扱いや管理方法の検討ができると見込んでいます。いずれは、KATEを世界中で使われるようなシステムにしていきたいです。

古濱：KATEの開発が進み、実用に近づきましたが、改良の余地はまだたくさんあります。KATEの信頼性を高め、応用が広がるように研究を進めるとともに、システムに対する新しい提案をどんどんしていきたいと思います。